Anthony Mackie ses denne gang i hovedrollen som Captain America. Falcon, spillet af Mackie i tidligere MCU-film, påtog sig officielt hvervet som Captain America i sidste afsnit af 'The Falcon and The Winter Soldier' på Disney+ i 2021 og bærer nu det ikoniske skjold.
Efter et møde med den nyslåede amerikanske præsident Thaddeus Ross, spillet af Harrison Ford, havner Sam midt i en international krise.